近年來，將藥物和功能細胞進行偶聯(lián)成為一種新興藥物形態(tài)。日前，浙江大學藥學院、金華研究院教授顧臻和研究員王金強等在《自然·生物醫(yī)學工程》上發(fā)表綜述論文，將這類形態(tài)的藥物定義為細胞偶聯(lián)藥物。論文總結了細胞偶聯(lián)藥物的設計策略、偶聯(lián)技術及其在治療癌癥、免疫疾病等病癥中的應用情況，并討論了細胞偶聯(lián)藥物在臨床轉化過程中的機遇和挑戰(zhàn)。

細胞偶聯(lián)藥物有哪些類型和功能？它可以彌補哪些傳統(tǒng)治療方法的不足？未來如何進一步研究這種藥物？記者就這些問題采訪了相關專家。

結合優(yōu)勢功能 發(fā)揮協(xié)同作用

細胞偶聯(lián)藥物是指將藥物分子與細胞，尤其是紅細胞、血小板、免疫細胞或干細胞等特定類型細胞，通過偶聯(lián)技術直接連接或結合起來。利用偶聯(lián)的方式能讓藥物借助細胞的靶向性、遷移性和生物活性等特性，實現(xiàn)更精準高效的治療效果。

“根據細胞類型的不同，細胞偶聯(lián)藥物分為多種類型，包括紅細胞偶聯(lián)藥物、血小板偶聯(lián)藥物、白細胞偶聯(lián)藥物、干細胞偶聯(lián)藥物等。不同類型的細胞偶聯(lián)藥物具備不同的治療功能。”顧臻介紹。

細胞和藥物偶聯(lián)能使兩者充分發(fā)揮協(xié)同作用。王金強舉例說:“利用紅細胞和血小板等細胞的長循環(huán)特性，細胞偶聯(lián)藥物可以顯著延長藥物在血液內的循環(huán)時間，從而維持較長時間的有效藥物濃度。”

不同類型的細胞具有不同的遷移和定位能力，細胞偶聯(lián)藥物能利用這些特性，精準靶向特定組織器官，進而達到治療目的。它還可以穿越機體的生理屏障，將藥物遞送到常規(guī)遞送系統(tǒng)難以到達的部位，實現(xiàn)對這些部位的治療。

“細胞偶聯(lián)藥物不僅可以保留細胞本身的治療功能，還能通過偶聯(lián)藥物增強這些功能。”王金強說，將免疫細胞和細胞因子、化療藥物等進行偶聯(lián)后，其本身具有的殺傷能力會顯著提升。干細胞的修復能力也可以通過類似的偶聯(lián)方式得到強化。

提升靶向能力 實現(xiàn)精準遞藥

“制備細胞偶聯(lián)藥物的關鍵，在于如何有效地連接細胞與藥物，同時不影響細胞活性和藥物功能。”顧臻介紹，在細胞偶聯(lián)藥物的開發(fā)中，細胞與藥物的偶聯(lián)策略主要分為共價修飾、非共價修飾和基因工程三種。

共價修飾是利用化學方法，將藥物分子與細胞表面的氨基、羧基、巰基等特定基團通過共價鍵連接在一起。這種方法通常需要特定的偶聯(lián)劑或反應條件，才能將藥物分子穩(wěn)定地結合在細胞表面。運用共價修飾偶聯(lián)，藥物與細胞連接穩(wěn)定、不易脫落，且藥物在細胞表面分布均勻。

非共價修飾則是利用物理或生物方法，將藥物分子與細胞結合在一起，不涉及共價鍵的形成。這種方法依賴于藥物分子與細胞表面特定分子的相互作用，操作相對簡單，不需要復雜的化學修飾，可以在一定程度上保持細胞的天然結構和功能。

基因工程是通過改造細胞的遺傳物質，將能編碼特定藥物分子的基因導入細胞基因組中，使細胞能通過自身的表達機制發(fā)揮藥物的作用。

當前，細胞偶聯(lián)藥物在治療癌癥、自身免疫疾病、炎癥性疾病以及血栓防治等方面展現(xiàn)出巨大潛力。顧臻舉例說，在癌癥治療中，細胞偶聯(lián)藥物通過增強靶向性和殺傷力，可以加強T細胞對腫瘤細胞的攻擊，顯著提高癌癥治療效果。利用血小板偶聯(lián)PD-L1或PD-1抗體，靶向術后出血部位，能增強免疫系統(tǒng)對患者術后體內原位腫瘤灶殘留腫瘤細胞的清除，抑制腫瘤復發(fā)、降低潛在轉移風險。在自身免疫疾病治療中，細胞偶聯(lián)藥物可以通過調控免疫細胞的功能，來減輕或消除自身免疫反應。例如調節(jié)性T細胞偶聯(lián)白細胞介素-2，能促進其擴增并維持活性，進而抑制免疫系統(tǒng)對正常組織的攻擊。

“細胞偶聯(lián)藥物的應用顯著改善了傳統(tǒng)治療方法和藥物的不足。”顧臻說，利用細胞本身的靶向遷移能力，細胞偶聯(lián)藥物能將藥物精準遞送到病變部位，有助于減少藥物在非靶組織中的分布和副作用。延長藥物作用時間則可以減少給藥頻率，提高患者的依從性。

針對傳統(tǒng)治療方法難以解決的問題，細胞偶聯(lián)藥物可以提供新的解決方案。如在腦部疾病治療方面，由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)藥物往往難以進入患者腦部發(fā)揮作用。而細胞偶聯(lián)藥物可以通過選擇合適的細胞載體來穿越血腦屏障，實現(xiàn)藥物精準遞送。比如白細胞偶聯(lián)藥物就可精準遞送至腦部病灶部位，對于臨床治療腦卒中、腦腫瘤、神經退行性疾病等具有重要意義。

優(yōu)化生產步驟 加快臨床應用

如何精確控制藥物負載、保持細胞的天然功能，減少宿主對異體細胞的免疫反應，對細胞偶聯(lián)藥物進一步實現(xiàn)臨床轉化至關重要。

一方面，科研人員要積極推進細胞偶聯(lián)藥物的臨床試驗。目前，已有幾種細胞偶聯(lián)藥物被批準進入臨床試驗階段。例如髓鞘肽結合單核細胞可用于治療多發(fā)性硬化癥；T細胞與白細胞介素-15藥物偶聯(lián)可用于治療實體瘤和淋巴瘤；基于紅細胞的偶聯(lián)藥物可用于治療急性髓性白血病等。“我們團隊創(chuàng)制的用于治療晚期惡性實體瘤的血小板偶聯(lián)藥物，目前也正在開展臨床試驗。”顧臻說。

另一方面，科研人員也要考慮未來細胞偶聯(lián)藥物產品質量的一致性和穩(wěn)定性，實現(xiàn)低成本、大規(guī)模生產。為了保持活性和穩(wěn)定性，需要進一步優(yōu)化細胞偶聯(lián)藥物的標準化生產步驟，包括細胞分離、細胞擴增與細胞修飾、儲存和運輸等程序。此外，還需要全面評估藥代動力學改變、藥物失控釋放等情況下，細胞偶聯(lián)藥物應用可能產生的風險。

“下一步，我們將繼續(xù)開發(fā)更穩(wěn)定高效的偶聯(lián)技術，提高藥物與細胞的偶聯(lián)效率。同時，要探索新的偶聯(lián)位點和偶聯(lián)方式，減少偶聯(lián)過程對細胞功能的影響。還要繼續(xù)深入研究細胞偶聯(lián)藥物在人體內的代謝和毒性機制，優(yōu)化藥物結構和劑量，提高藥物安全性。”王金強介紹。

此外，細胞固有的生理功能可能無法滿足臨床需要，因此，科研人員嘗試對細胞進行工程改造，以提高其治療相關疾病的能力，還可以針對不同疾病特點和治療需求，開發(fā)更具針對性的細胞偶聯(lián)藥物，擴大其臨床應用范圍。

“盡管細胞偶聯(lián)藥物的臨床應用仍面臨種種挑戰(zhàn)，但隨著技術的進步和研究的深入，這些問題都將得到解決。未來，這種藥物形態(tài)有望在更多疾病治療領域發(fā)揮重要作用，為患者提供更多可選擇的治療方案。”顧臻說。